SE AVANZA EN UN NUEVO MEDICAMENTO VASODILATADOR PARA ALIVIAR LAS CARACTERÍSTICAS DE LA HP

El compuesto 3 es un inhibidor potente y selectivo de las proteínas ROCK-1 y ROCK-2 asociadas con la contracción de los vasos sanguíneos, y puede mejorar las características de la enfermedad de la hipertensión pulmonar(PH), según un estudio.
El estudio ” Caracterización farmacológica de un inhibidor de Rho cinasa altamente selectivo (ROCK) y sus efectos terapéuticos en la hipertensión pulmonar experimental ” se publicó en el European Journal of Pharmacology.
Las enzimas proteicas ROCK-1 y ROCK-2 (que representan las proteínas quinasas 1 y 2 asociadas con Rho) tienen funciones esenciales en la inducción del estrechamiento y la proliferación de las células del músculo liso (células que se encuentran en los vasos sanguíneos con funciones contráctiles). Las dos proteínas están presentes en el corazón, los pulmones y los vasos sanguíneos, y son esenciales en el desarrollo de la HP tanto en humanos como en roedores.
Los estudios han demostrado que aunque dos inhibidores de ROCK (fasudil y Y-27632) tienen algún efecto terapéutico en el tratamiento de la HP, muestran efectos tóxicos farmacológicos no específicos, así como baja potencia (cantidad necesaria para producir un efecto).
Un equipo dirigido por investigadores de Chiesi Farmaceutici , en Parma, Italia, encontró un inhibidor de ROCK con características farmacológicas prometedoras en una solicitud de patente abandonada de 2010. El inhibidor de ROCK se llamaba Compuesto 3, su nombre original era Trans-6 – (( 4-aminociclohexil) amino) -5-fluoro-2-metoxinicotinamida.
Dado que el compuesto presentaba características similares de solubilidad y biodisponibilidad en comparación con fasudil y Y-27632, los investigadores investigaron el perfil farmacológico del Compuesto 3 utilizando simulaciones de estructura de proteínas, ensayos enzimáticos y modelos animales de HP.
Primero evaluaron la potencia inhibitoria del Compuesto 3 en ROCK-1 y ROCK-2, y lo compararon con Y-27632 y fasudil midiendo la concentración del tratamiento necesario para una inhibición del 50% (IC 50 ).
La evaluación de IC50 del Compuesto 3 – un valor de 10 nanomolar para ROCK-1 y 7.8 nanomolar para ROCK-2 – mostró que era aproximadamente 10 veces más potente que Y-27632 (IC media 50 de 109 nanomolar), y aproximadamente 60 veces más potente que el fasudil (media IC 50 de 844 nanomolar).
Pruebas adicionales de la actividad de inhibición contra más de 400 enzimas humanas mostraron que el Compuesto 3 tenía una alta selectividad contra ROCK-1 y ROCK-2.
Luego, el equipo comparó la capacidad de los tres inhibidores para reducir la tensión vascular en arterias pulmonares aisladas de rata y aortas, que se pre-contrajeron con fenilefrina . El tratamiento con el Compuesto 3 dio como resultado una reducción 10 veces mejorada en las arterias pulmonares y una reducción mejorada 30 veces en los anillos aórticos, en comparación con Y-27632 y fasudil, lo que indica un fuerte efecto vasodilatador.
Siguiendo estos resultados, que sugirieron una inhibición potente y selectiva de las proteínas ROCK por el Compuesto 3, los investigadores probaron el inhibidor en modelos de ratas con PH inducido experimentalmente. Los investigadores probaron dos dosis diferentes (1 mg / kg y 3 mg / kg) del Compuesto 3, y compararon los resultados con la administración de un disolvente no activo (control sin tratamiento) y Opsumit ( macitentan ; una terapia aprobada para el PH comercializada por Actelion Pharmaceuticals ).
Los resultados mostraron que la dosis más alta (3 mg / kg) del Compuesto 3 resultó en una supervivencia del 100% de las ratas 28 días después de la inducción de PH. En comparación, los animales mostraron peores tasas de supervivencia en grupos sin tratamiento (70% de supervivencia para la administración subcutánea y 80% para la administración oral), la dosis del compuesto 3 de 1 mg / kg (tasa de supervivencia del 80%) y el tratamiento con Opsumit (90%). supervivencia).
El tratamiento de ratas con dosis altas o bajas de Compuesto 3, así como con Opsumit, dio como resultado síntomas de PH mejorados, a saber, reducción de la presión sistólica del ventrículo derecho (un marcador de hipertensión arterial pulmonar), en comparación con el grupo de control sin tratamiento.
El compuesto 3 y el tratamiento con Opsumit también redujeron el aumento asociado a PH en la actina del músculo liso de los vasos sanguíneos (un marcador de la muscularización del tejido).
De manera similar, mientras que las ratas de control sin tratamiento mostraron un aumento del grosor de la pared de la arteria tras la inducción de PH, el tratamiento con Compuesto 3 redujo significativamente el grosor de sus arterias. Los investigadores encontraron una reducción similar en ratas tratadas con Opsumit.
El compuesto 3 no tuvo ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca, la presión arterial o la hipertrofia ventricular derecha asociada con la HP en estos modelos animales.
No obstante, según el equipo, estos resultados apoyan un mayor desarrollo de la terapia.
“El compuesto 3 es un potente inhibidor de ROCK muy selectivo que mejora los parámetros hemodinámicos … con un perfil farmacocinético adecuado y bien tolerado en el tratamiento crónico”, concluyó el equipo.

 

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Fuente: “Pharmacological characterization of a highly selective Rho kinase (ROCK) inhibitor and its therapeutic effects in experimental pulmonary hypertensionEuropean Journal of Pharmacology.

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