INVESTIGADORES IDENTIFICAN POSIBLES OBJETIVOS TERAPÉUTICOS PARA LA HP ASOCIADA CON LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

Un nuevo estudio identificó dos posibles objetivos terapéuticos para la hipertensión pulmonar (HP) asociada con la insuficiencia cardíaca. Se observó que las dos enzimas relacionadas, llamadas ROCK1 y ROCK2, ejercen efectos opuestos sobre las células del músculo cardíaco, ya sea previniendo o promoviendo el PH, en modelos de insuficiencia cardíaca en ratones.
Los científicos también encontraron un fármaco que puede reducir la actividad de dos objetivos posteriores de estas enzimas y aliviar la insuficiencia cardíaca y los signos de PH en ratones.
El estudio, “Diferentes roles de la ROCAS1 y ROCA2 del miocardio en la disfunción cardíaca y la hipertensión pulmonar poscapilar en ratones” se publicó en la revista Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América (PNAS).
Según un comunicado de prensa, basándose en investigaciones que sugieren roles importantes para ROCK1 y ROCK2 en la disfunción cardíaca, un equipo de investigadores de la Universidad de Tohoku en Japón investigó los roles de ambas enzimas en el desarrollo de la HP asociada con la insuficiencia cardíaca.
ROCK1 y ROCK2 pertenecen a una familia de moléculas conocidas como quinasas Rho, que desempeñan funciones importantes en el proceso de contracción, motilidad, proliferación, estrés oxidativo y muerte celular. También se sabe que la actividad excesiva de sus vías promueve el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como el vasoespasmo coronario, la hipertensión, la HP y la insuficiencia cardíaca.
Para abordar específicamente las funciones de ROCK1 y ROCK2, los investigadores idearon un modelo de ratón de insuficiencia cardíaca y HP. Contrajeron la parte superior de la aorta, la arteria que transporta la sangre rica en oxígeno y nutrientes desde la parte izquierda del corazón, al resto del cuerpo. Este procedimiento causó una sobrecarga crónica de presión, simulando una insuficiencia cardíaca y PH.
Para verificar el papel de ROCK1 y ROCK2, el equipo midió los efectos de la insuficiencia cardíaca en dos modelos de ratones que se modificaron genéticamente para ser defectuosos para ROCK1 o ROCK2 en sus células del músculo cardíaco.
Como controles, el equipo también restringió la aorta en ratones con niveles normales de ROCK1 y ROCK2.
Al observar estos modelos de ratones, los investigadores encontraron que ROCK1 tiene un efecto protector contra la insuficiencia cardíaca y la HP, mediada por su acción inhibitoria sobre dos proteínas, la ciclofilina A y la basigina. Estas proteínas aumentan el estrés oxidativo en las células musculares del corazón, lo que lleva a su mal funcionamiento.
A la inversa, ROCK2 ejerce un efecto dañino, promoviendo tanto la insuficiencia cardíaca como el consiguiente PH aumentando los niveles de estas dos proteínas.
Como primer intento de utilizar este conocimiento en el descubrimiento de tratamientos, el equipo examinó los medicamentos capaces de inhibir la ciclofilina A y el basigin en una base de datos pública de químicos de la Iniciativa de Descubrimiento de Medicamentos.
Encontraron un medicamento llamado celastrol, con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias conocidas. El medicamento fue capaz de inhibir la expresión de ciclofilina A y basigina en el corazón y los pulmones de los ratones, y redujo la insuficiencia cardíaca y los signos de PH (es decir, el tamaño del corazón más grande de lo normal y los hallazgos anormales de electrocardiografía).
Por lo tanto, al afectar de manera diferente a la ciclofilina A y los niveles de basigina, “ROCK1 protege y ROCK2 pone en peligro al corazón por la sobrecarga de presión HF [insuficiencia cardíaca] con PH poscapilar, para lo cual el celastrol puede ser un agente prometedor”, dijeron los investigadores.
Sin embargo, los efectos beneficiosos del celastrol también pueden implicar otros mecanismos. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que se requieren análisis adicionales para identificar los objetivos moleculares y celulares del celastrol en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Fuente:PHN
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