HAPI / HEREDITARIA

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR IDIOPÁTICA (HAPI)

Por definición, la causa de HAPI es desconocida; no sabemos que es lo que la desencadena en una persona. La incidencia de HAPI en la población general se cree que está alrededor de 2 a 5 por millón de habitantes cada año. La enfermedad puede presentarse en cualquier edad y puede afectar a ambos géneros. Afecta más a las mujeres que a los hombres en una relación aproximada de 2:1 y 8:1, dependiendo de cómo se tome la muestra (el promedio es de 4:1).

A medida que sabemos más sobre la HAP, la categoría de HAPI se está haciendo cada vez más pequeña. Estamos encontrando cada vez más un mayor número de asociaciones con la HAP para lo que anteriormente se consideraba como una enfermedad idiopática – por ejemplo: genética, inducida por fármacos y asociada al virus VIH .

Las características de la enfermedad – síntomas, patología, y proporción de género y tasa de mortalidad – son similares (aunque no sean exactamente iguales) en la HAPI y la hipertensión arterial pulmonar hereditaria (HAPH). Aproximadamente, 20 por ciento de los pacientes que se presume que sufren de HAPI (sin historia familiar previa de HAP) tienen en realidad HAPH si se les hace una prueba genética. En vista que hasta un 75 por ciento de las personas que tienen mutaciones del gen de HAPH nunca desarrollan HP, es fácil observar como una familia pequeña puede tener un solo miembro con HAP aunque existan otros cuatro parientes también con mutación genética que nunca desarrollaron HAP.

Cuando los investigadores de la Universidad de Leicester, R.U., examinaron los genes de HP de 50 pacientes con HAPI sin historia familiar de la enfermedad, encontraron 11 mutaciones diferentes en el gen BMPR2 de 13 de los pacientes, aun cuando se sabía que nadie más en su familia tenía HP.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR HEREDITARIA

Si más de una persona en su familia tiene HAP, es probable que tenga HAP “hereditaria” (HAPH). La HAP se hereda por lo menos en 6 a 10 por ciento de los casos. Para ser más exactos, la predisposición a desarrollar HAP es hereditaria. Sólo aproximadamente 25 por ciento de las personas que heredan la predisposición genética desarrollan la enfermedad. Sin embargo, el género es importante.
Por ejemplo, los investigadores en la Universidad de Vanderbilt evaluaron recientemente las familias con historia de HP que ellos están estudiando, y encontraron que las mujeres en las familias con HAPH tienen una mayor probabilidad de desarrollar HAP que los hombres (aproximadamente 45 por ciento de las mujeres versus 15 por ciento de los hombres durante el transcurso de su vida).

BMPR2

Se cree que un solo gen de aproximadamente 30.000 del genoma humano es el responsable del 70 por ciento de los casos de HAPH. El gen de la HAPH fue descubierto en julio del 2000 por dos equipos independientes de investigación. Actualmente hay por lo menos seis genes involucrados en la HAP hereditaria. Un gen está en el cromosoma 2 que codifica el “receptor 2” de la proteína morfogenética ósea. Forma parte de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). El BMPR2 afecta el crecimiento y la diferenciación de las células que recubren los vasos del pulmón. No pareciera controlar la apertura y el cierre de los vasos.

Actualmente, se han identificado mutaciones en aproximadamente 70 por ciento de las familias estudiadas mediante una serie de técnicas de laboratorio para identificar los tipos de mutaciones en el gen BMPR2. Hasta el presente se han identificado casi 300 mutaciones diferentes del BMPR2. Todavía queda mucho por aprender para saber la razón por la cual estas mutaciones causan HAPH. ¿Por qué es importante descubrir el gen que causa HAPH? Saber cómo un gen causante de HAPH se diferencia de los genes normales en su mecanismo es nuestra mejor pista para entender que es lo está sucediendo dentro de nuestros vasos sanguíneos y encontrar la cura para todos los tipos de HP, no sólo la hereditaria.
En vista de que ya se identificó un gen responsable de la HAPH, podemos buscar de una manera más directa los mecanismos básicos de la enfermedad.

¿Qué es lo que se sabe sobre el gen? El gen es autosómico dominante con penetrancia incompleta. Autosómico significa que no está en el cromosoma determinante del género X o Y. Dominante quiere decir que sólo se requiere de un progenitor, mamá o papá, para pasarlo. (Así que los que tenemos HAP hereditaria tenemos un gen bueno que se apareó con otro casi gemelo pero con un cromosoma dos defectuoso). Penetrancia incompleta significa que aunque sea portador del gen a lo mejor no desarrollará HAPH. Este tipo de personas se conocen como portadores asintomáticos. Al estudiar el árbol genealógico de una familia uno puede ver quién tiene la enfermedad y quién no, pero no el gen, y algunas veces se salta una generación.

¿Si tengo el gen tendré HAPH? Aunque sea portador, su probabilidad de desarrollar HAPH es sólo de 20 por ciento (es posible que la tasa sea más alta o más baja para los diferentes tipos de mutaciones, aunque esto aún no ha sido determinado). Existen portadores que han cumplido 90 años, sin desarrollar HP (pero sus hijos o nietos sí tienen la enfermedad). De manera que está claro que se necesita un factor genético o un factor ambiental más extenso para disparar la enfermedad. Las mujeres con el gen pareciera que son más propensas que los hombres a desarrollar la enfermedad. Se desconoce la razón.

Tanto los hombres como las mujeres tienen el cromosoma dos. Es posible que las hormonas sexuales jueguen un papel. Los investigadores de la Universidad de Vanderbilt y de la Universidad de Pensilvania demostraron recientemente que las pacientes femeninas con HAP parecieran tener más estrógeno que las sanas, y que pudieran tener una gama de estrógenos diferente al de las sanas. Por lo tanto, los niveles de las hormonas sexuales o del metabolismo pueden modificar el riesgo a la enfermedad; esta es una área donde la investigación está muy activa. Si es portador del gen, su probabilidad de concebir a una niña es algo mayor. Una explicación podría ser que los fetos masculinos mueren más antes de nacer. Es posible que el gen HAPH juegue un papel en el desarrollo embrionario. Algo interesante es que si bien son los estrógenos que aumentan la probabilidad de HAP en las mujeres, también pueden ser los responsables de la mejor sobrevida de las mujeres con HAP.

MUTACIONES EN LOS GENES ALK1, ENDOGLINA, ENG, SMAD9, CAV1, TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITARIA (THH)

Hay dos genes adicionales relacionados con la HAP hereditaria llamados “quinasas similares a receptores de activinas tipo 1” (ALK-1) y endoglina (ENG). Ambos son parte de la familia TGF-beta, y están presentes en pacientes que sufren un trastorno conocido como telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH). También conocida como la enfermedad de Rendu- Osler-Weber que produce una malformación de los vasos sanguíneos que los hace sumamente frágiles y propensos a sangrar. Estos defectos en los vasos sanguíneos se llaman malformaciones arteriovenosas.

Pueden ocurrir en múltiples órganos y, en su manifestación aguda pueden aparecer en el cerebro y el pulmón. Al romperse los vasos debajo de la piel de la cara, se producen decoloraciones tipo hematomas (telangiectasias).

Esta enfermedad es casi siempre causada por mutaciones genéticas en ALK-1 (quinasas similares a receptores de activinas tipo 1) o endoglina. Con respecto al SMAD9, CAV1, KCNK3 los recientes avances en los niveles de investigación de las pruebas genéticas han apoyado el descubrimiento de variaciones nuevas y raras (mutaciones) relacionadas con la HAP.

Recientemente se han descrito estos tres genes en asociación con la HAP, provocando una enfermedad que parece idéntica a la causada por las mutaciones del gen BMPR2. Sin embargo, en este punto pareciera que las mutaciones de estos genes son mucho menos comunes entre los pacientes con HAP que las mutaciones del gen BMPR2. Es evidente que mientras más sabemos sobre la genética de HP, más compleja se vuelve.

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