AVANCES EN GENÉTICA Y GENÓMICA EN RELACIÓN CON LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

En febrero de 2018, el Sexto Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar (WSPH) reunió a expertos de diversas disciplinas para revisar los avances clínicos y científicos más relevantes en el campo de la HP en los últimos 5 años. Sobre la base de revisiones y discusiones cuidadosas por parte de miembros de las diferentes fuerzas de trabajo, se realizaron revisiones importantes en la definición hemodinámica de varias formas de HP y se agregaron nuevos genes a la lista de marcadores genéticos asociados con la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la enfermedad pulmonar pulmonar. enfermedad oclusiva. Además, se alentó el uso de herramientas de estratificación de riesgo como estrategia para reducir el riesgo de mortalidad en un año en pacientes con HAP mediante la implementación temprana de terapias para la HAP. Mientras que los miembros de la comunidad médica todavía están debatiendo algunos de los cambios propuestos.
Desde su descubrimiento en 2004 , las mutaciones BMPR2 siguen siendo la causa genética más común de la HAP, ya que representan aproximadamente el 80% de la HPAH y el 20% de la IPAH. Además deBMPR2 , otros genes de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), incluyendoALK1 / ACVRL1 (un socio heterodimérico de BMPR2), BMP9 (un ligando de BMPR2), ENG (un co-receptor para la señalización de BMPR2) y SMAD1 , 4 y 9 (moléculas de señalización BMP en sentido descendente), se han vinculado a HPAH e IPAH 5. En los últimos 5 años, las tecnologías de secuenciación de próxima generación se han aplicado al descubrimiento genético en poblaciones de pacientes con IPAH, HPAH y HAP inducida por fármacos. Por ejemplo, la secuenciación del exoma completo (WES) en pacientes con HPAH negativa para BMPR2 condujo al descubrimiento de dos nuevos genes: CAV1(involucrado en la localización y señalización de la membrana BMPR2) 6 y KCNK3 (un canal de potasio que regula el potencial de membrana en reposo) 7 . Más recientemente, una pantalla WES de pacientes pediátricos con HPAH reveló que, además de BMPR2 , la mutación más común en esta población de pacientes era TBX4 , un gen relacionado con el síndrome de rótula pequeña 8. Además de WES, la secuenciación del genoma completo (WGS) ahora se ha utilizado para caracterizar nuevas variantes genéticas de alto riesgo en grandes poblaciones de pacientes. Un estudio de WGS de 1048 pacientes con HAP realizado por Gräf y colegas 9 evaluó y encontró nuevas mutaciones en GDF2 (que codifica para BMP9) e identificó ATP13A3 , AQP1 y SOX17 10 como nuevos genes candidatos, aunque el mecanismo patogénico específico de estos en la PAH permanece estar determinado.
La enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH, por sus siglas en inglés) son formas graves de PH del grupo 1 de la OMS* con un curso clínico rápidamente progresivo y mala respuesta al tratamiento. En 2014, el primero de los dos grupos científicos informó que las mutaciones en EIF2AK4 (una quinasa involucrada en el metabolismo de los aminoácidos) estaban asociadas tanto con PVOD como con PCH 11 , 12 . A diferencia de las mutaciones de BMPR2 , lasmutaciones de EIF2AK4 son autosómicas recesivas y completamente penetrantes. La detección deEIF2AK4 en un paciente con HAP puede establecer el diagnóstico de EVOP / PCH en el contexto clínico adecuado sin necesidad de realizar una biopsia de pulmón 12 .
La 6ª Fuerza de Tarea de WSPH sobre Genética y Genómica ha actualizado la lista de genes candidatos a HAP para incluir estos nuevos genes y recomienda encarecidamente realizar investigaciones para comprender cómo están relacionados con la patogénesis* de la HAP y cómo esta información podría usarse en el descubrimiento de biomarcadores y nuevas terapias 13.
Asesoramiento genético
A medida que WES y WGS se vuelven menos costosos y más disponibles, la importancia de explicar estos resultados y su importancia para los pacientes y la posible descendencia es crítica. Dada la complejidad de los procesos genéticos que subyacen a la HPAH, esto solo agrega matiz a la difícil tarea de asesoría genética a los pacientes con antecedentes familiares o personales de HPAH que buscan concebir. Las preocupaciones psicosociales del examen genético de una enfermedad para la cual no hay prevención y no existe una cura específica pueden tener un gran peso en los afectados y pueden causar culpa a los que no están afectados fenotípicamente o que pueden transmitir mutaciones causantes de la enfermedad a los niños. Después de analizar los beneficios potenciales de la detección genética (es decir, la detección temprana de los miembros de la familia y el inicio temprano de la terapia cuando esté indicado), 13 . En este punto, se puede generar un pedigrí para identificar a los familiares en riesgo, aunque las pruebas genéticas o la detección deben iniciarse con los pacientes afectados. Existen diferentes métodos para evaluar la genética de los pacientes afectados. Además de los paneles de genes de PAH / PVOD de diagnóstico disponibles en el mercado, WES o WGS pueden ser apropiados para un paciente con un panel de genes negativos y también tienen una relevancia importante para la investigación. Sin embargo, se debe enfatizar que estas pruebas de diagnóstico deben ser ordenadas por un especialista capacitado en genética y que asumirá la responsabilidad de asesorar a los pacientes y sus familias con respecto a las implicaciones de los resultados de las pruebas.

FUENTE: VI Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar
Recuerde que el material contenido en este blog está destinado solo a proveer información acerca de la Hipertensión Pulmonar con fines educacionales. No sustituye la consulta ni la opinión del médico
POR FAVOR ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE CON SU ESPECIALISTA DE REFERENCIA.

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